IHU de Marseille : les ravages d’une expérimentation sauvage contre la tuberculose

Didier Raoult lors d'une conférence de presse en septembre 2020. (Photo : Emilio Guzmán).

La crise du Covid a révélé comment le professeur Didier Raoult pouvait s’affranchir des règles de méthodologie scientifique et d’éthique, en prescrivant comme traitement l’hydroxychloroquine, dont l’inefficacité a depuis été prouvée.

Pour justifier de telles pratiques, Didier Raoult brandissait alors l’urgence de la pandémie et la méconnaissance scientifique du virus.

Mais ces méthodes ne sont pas nouvelles. Inquiets de voir des patients mis en danger, en dehors de toute situation d’urgence sanitaire, des membres de l’Institut hospitalo-universitaire (IHU) ont décidé de nous alerter sur une expérimentation sauvage menée contre la tuberculose au sein de l’Institut, initiée par son directeur, Didier Raoult, et son adjoint, Michel Drancourt.

Des comptes rendus d’hospitalisations et des échanges de courriels que Mediapart a pu consulter révèlent que depuis au moins 2017 et jusqu’en mars 2021, l’IHU a prescrit, malgré les refus de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), une combinaison de quatre médicaments, dont l’efficacité dans le traitement de la tuberculose n’a jamais été démontrée, ni même évaluée, et qui pouvait même être toxique.

Plusieurs patients, dont un mineur de 17 ans, ont eu de graves complications médicales provoquées par ce traitement. En novembre 2019, alertée par le Centre nationale de référence (CNR) de la tuberculose, la Société de pathologie infectieuse de langue française (Spilf) est intervenue auprès de Didier Raoult et de son équipe alertant, en vain, sur la “perte de chance” pour les patients ainsi traités.

Une situation “pas admissible” pour l’ANSM

Contacté par Mediapart, le directeur de l’Assistance publique-hôpitaux de Marseille (AP-HM), François Crémieux, déclare qu’”en lien avec les autorités de tutelle, l’ANSM et l’ARS, l’AP-HM donnera suite à toutes les alertes sur cet essai non autorisé et sur ses complications”. Il annonce également que “des enquêtes seront diligentées sans délai, des mesures prises en cas de manquements, afin qu’aucun essai clinique ne puisse plus être mené en dehors de toute réglementation”.

“Alertée sur de possibles manquements de l’IHU de Marseille à la règlementation des essais cliniques” concernant d’autres maladies,  l’Agence de sécurité du médicament précise avoir “mené des investigations” ayant confirmé que certaines études n’ont pas été menées “conformément à la législation encadrant les recherches impliquant la personne humaine“.  Réagissant à nos informations, l’ANSM estime que cette situation “n’est pas admissible” et signale que “les suites adéquates sont initiées”.  Sans apporter davantage de précisions sur la nature des actions engagées mais en rappelant que selon le Code de la santé publique, enfreindre la législation en matière d’essais cliniques est passible d’un an d’emprisonnement et de 15 000 euros d’amende.

Contactés, le directeur de l’IHU, Didier Raoult, son adjoint, Michel Drancourt, le chef de pôle des maladies infectieuses, Philippe Brouqui, ainsi que l’infectiologue Philippe Parola, n’ont pas répondu à nos questions.

Des antibiotiques non-recommandés par l’OMS

Comment en est-on arrivé là ? En France, la tuberculose, infection due à une mycobactérie qui atteint le plus souvent les poumons, affecte chaque année près de 5 000 personnes. Elle est particulièrement contagieuse : dès qu’un cas est détecté, il doit faire l’objet d’une déclaration, déclenchant une enquête des autorités sanitaires, en l’occurrence les centres de lutte antituberculeux (Clat), afin d’isoler la personne pour éviter la propagation de la maladie au sein de la famille ou de l’entourage.

“Depuis vingt-cinq ans, il existe des traitements efficaces contre la tuberculose (non résistante, dite “à bacille sensible”). En France, on parvient à guérir 95 % des patients avec ces traitements, tout en en limitant les effets indésirables”, nous précise le professeur Vincent Jarlier, ancien directeur du centre national de référence de la tuberculose, de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière à Paris.

Ce traitement consiste à associer, pendant six mois, quatre antibiotiques recommandés par les instances sanitaires nationales et internationales, dont l’OMS.

“Pour la tuberculose multirésistante ou ultrarésistante, c’est-à-dire résistante aux antibiotiques standards, on parvient, en France, depuis plus de cinq ans, à traiter efficacement la majorité des patients. Le traitement est lourd et long, de neuf à vingt-quatre mois, et nécessite de vérifier quels antibiotiques peuvent être actifs”, précise-t-il. Il existe une liste d’antibiotiques recommandés par l’OMS et classés selon leur degré d’efficacité, réévaluée chaque année.

Deux des quatre molécules incluses dans le protocole non autorisé de l’IHU (la sulfadiazine et la minocycline) ne sont pas dans cette liste. Or une tuberculose doit être traitée avec au moins trois à quatre antituberculeux. Les deux autres (la clofazimine et le pyrazinamide) y figurent, avec une efficacité limitée pour l’une, et faible pour l’autre.

Didier Raoult s’est “entêté”

La tuberculose touche majoritairement des personnes précaires. L’une des difficultés inhérente à la longueur du traitement et aux conditions de vie des patients est notamment d’éviter l’interruption de la prise des médicaments. C’est pourquoi l’un des axes de recherche est la réduction du temps de traitement.

Interrogé sur le protocole sauvage mené par l’IHU, Vincent Jarlier précise en avoir été alerté en 2019, lorsqu’il dirigeait le centre national de référence, à la Pitié-Salpêtrière, à Paris.

“Ce traitement ne correspond à aucune recommandation internationale. L’IHU associe quatre antibiotiques dont deux, la minocycline et la sulfadiazine, n’ont pas prouvé leur efficacité contre la tuberculose, par exemple dans des modèles animaux. La sulfadiazine peut entraîner des complications, notamment dermatologiques. Ne pas appliquer les recommandations internationales représente une perte de chance pour les patients”.

Il a voulu trouver dans d’anciens antibiotiques un traitement efficace en essayant de réduire drastiquement le temps de prise en charge des patients.

“On l’a vu pour le Covid, Didier Raoult veut avant tout faire parler de lui. Il ne se préoccupe plus de la santé des patients mais davantage de sa renommée. Pour la tuberculose, il a voulu trouver dans d’anciens antibiotiques un traitement efficace en essayant de réduire drastiquement le temps de prise en charge des patients”, nous explique Laurent* , qui a dû prescrire ce protocole pour l’IHU.

“Mais il n’y avait pas de données scientifiques permettant réellement de présupposer de leur efficacité et de les tester directement sur l’homme. Didier Raoult a eu une idée qu’il pensait géniale et s’est entêté sans reconnaître ses erreurs. Ces essais ont été menés en toute illégalité, et il fait porter la responsabilité sur les jeunes médecins et internes de son équipe”, regrette-t-il. Pour un médecin, prescrire un traitement dans le cadre d’un essai non autorisé avec des risques de complications peut déclencher à la fois des sanctions ordinales prises par le Conseil de l’ordre (pouvant aller jusqu’à la radiation) mais aussi des poursuites pénales, s’agissant d’une infraction au Code de la santé publique.

Laurent poursuit : “Nous avons constaté de graves complications rénales sur certains patients mais je ne sais pas si ces effets ont été officiellement déclarés puisque cet essai n’était de toute façon pas autorisé. C’est bien de faire de la recherche mais encore faut-il la mener en respectant les patients”.

Des équipes sous pression

Les équipes de l’IHU travaillent “de leur côté, de façon assez isolée. On se laisse pénétrer par l’idéologie selon laquelle on est les meilleurs. Et de ce fait, on fonctionne en autarcie en perdant de vue les règles scientifiques et médicales”, précise-t-il.

Laurent a pu parfois éviter de prescrire ces médicaments mais le plus souvent, “sous la pression”, il a dû s’y plier. “La majorité d’entre nous dépend de Didier Raoult et de l’IHU pour la validation des diplômes, déplore-t-il. Nous sommes coincés dans une situation humainement intenable. Au quotidien, il veut faire du buzz en perdant de vue toute réflexion autour de la santé. C’est une perte de sens de notre métier”.

Comme Laurent, Alban travaille pour l’IHU et témoigne également sous couvert d’anonymat parce qu’il peut “tout perdre en dénonçant cette situation. Didier Raoult fait régner la terreur. Mais la goutte d’eau a été de voir deux patients finir en urgence au bloc opératoire pour des complications rénales qu’on aurait pu éviter. Ils sont roumains et ne porteront jamais plainte. Ils ne se doutent même pas qu’ils ont été utilisés pour des essais interdits. Je suis épuisé de constater qu’il met en danger les patients en tout impunité, en se présentant auprès de l’opinion publique comme un sauveur. Ce qu’il n’est pas ou plus”.

Didier Raoult utilise des patients, précaires et souvent étrangers comme des cobayes. C’est inhumain.

Alban ne “supporte plus de voir des patients dont la guérison est plus longue, repartir chez eux et contaminer une famille, parfois des enfants, parce que le traitement n’est pas efficace. Didier Raoult utilise des patients, précaires et souvent étrangers comme des cobayes. C’est inhumain”.

Il vivait pourtant son arrivée au sein de l’IHU comme “une consécration. Je pensais être au cœur d’une recherche d’excellence au service des patients. Mais je sers un tyran avide de renommée. Aujourd’hui, je n’ai qu’une envie : en partir au plus vite“.

Alban s’interroge également sur l’inaction des instances sanitaires et “leur peur d’interférer dans les pratiques de Didier Raoult”.

Dès 2019, l’ANSM refuse d’autoriser des essais humains

Le 6 août 2019, alors qu’il administre le traitement depuis au moins deux ans, l’IHU soumet à l’ANSM un dossier de demande d’autorisation pour pratiquer un “traitement court de la tuberculose pulmonaire”, avec les quatre antibiotiques précités. L’investigateur de cet essai, en charge de le diriger et le surveiller, est l’IHU. L’AP-HM en est le promoteur, c’est-à-dire celui qui en assume le financement et la responsabilité.

Le 12 septembre 2019, l’ANSM adresse à l’IHU une série de questions et d’observations, soulevant sans détour le bien fondé d’un tel essai. Les remarques sont sans appel. “Aucun argumentaire scientifique n’est apporté sur le choix des molécules, l’association, la posologie et la durée du traitement envisagée”. Les références bibliographiques citées ne permettent pas “de justifier du rationnel de l’essai”, voire “sont extrêmement limitées et contradictoires”.

Il n’y a aucune donnée « in vivo », pas même dans un modèle animal, permettant d’avancer l’efficacité de certains antibiotiques comme la sulfadiazine. De même pour la minocycline. Si l’étude prise comme référence par l’IHU apporte des données intéressantes, l’ANSM rappelle néanmoins qu’il s’agit de “données préliminaires” et “qu’un essai doit être réalisé dans la tuberculose du macaque”. La conclusion de l’ANSM est là encore catégorique : “Ces données ne permettent pas en l’état actuel des connaissances scientifiques de passer à un essai humain directement”.

L’Agence rappelle également que l’une des études avancées par l’IHU, réalisée par ses équipes ayant prescrit ce traitement en 2013, ne permet pas de conclure à une quelconque efficacité car non seulement le protocole n’a été suivi que 90 jours, “ce qui est insuffisant pour conclure à une guérison”, mais, de surcroit, y a été ajouté, au bout des trois mois, un autre antibiotique, la bédaquiline, à l’efficacité démontrée et faisant partie des recommandations de l’OMS.

Le comité d’évaluation s’interroge sur l’utilité d’un tel essai proposé par l’IHU pour remplacer un “traitement de référence qui fonctionne dans plus de 95 % des cas, dont les risques sont bien connus et qui, en cas de résistance ou d’intolérance, comporte des alternatives avec les nouvelles molécules qui ont prouvé leur efficacité”.

L’entrée de l’IHU à la Timone. (Photo : BG)

L’IHU ne déclare pas les effets indésirables constatés

L’ANSM relève également de nombreuses carences dans l’encadrement des patients et le risque de rechute. Un certain flou règne dans la présentation scientifique et médicale de cet essai : les critères d’inclusion d’un patient ne sont pas spécifiés et le plus grand doute plane sur le type de tuberculose traitée (sensible ou multirésistante). L’IHU ne dit rien de sa responsabilité en tant qu’investigateur, alors qu’il est normalement obligé de déclarer les complications liées au traitement. L’Agence lui rappelle que l’Institut se doit d’alerter sans délai le promoteur (AP-HM) en cas d’effets indésirables. Ce qu’il ne fera pas.